L'ipercolesterolemia familiare eterozigote è una patologia grave e non rarissima (la sua prevalenza è di 1:500), caratterizzata da una significativa alterazione della funzione recettoriale per le lipoproteine LDL, ipercolesterolemia e conseguente aumento del rischio cardiovascolare (CV) e di morte in giovane età. Per questi soggetti, come pure per quei pazienti ad alto rischio CV che, pur essendo in trattamento ipolipemizzante alla massima dose tollerata, non riescano a raggiungere i livelli di C-LDL raccomandati dalle Linee Guida per il controllo del rischio, un tris di importanti studi multicentrici internazionali – coordinati per l’Italia dall’Unità di Pronto Soccorso e Cardiologia d'Urgenza del Monzino, diretta da Alessandro Salvioni – promette ora di confermare l’efficacia e la sicurezza di una nuova opzione di trattamento: gli inibitori della proteasi PCKS9.

L’enzima proproteina convertasi subtilisina/kexina 9 (PCSK9) è una proteasi coinvolta nell’omeostasi del colesterolo e interviene nel modulare l’attività del recettore per l’LDL (R-LDL). Il gene che codifica per la PCSK9 è regolato, nel fegato, dai livelli intracellulari di colesterolo; mutazioni gain of function del gene sono associate a ipercolesterolemia e aumento del rischio CV, mentre mutazioni con perdita di funzione sono correlate a bassi livelli plasmatici di C-LDL e a una riduzione del rischio. Studi sperimentali indicano inoltre che la PCSK9 potrebbe accelerare l’aterosclerosi promuovendo l’infiammazione, la disfunzione endoteliale, e l’ipertensione con meccanismi indipendenti dal R-LDL. (Urban D, 2013) Farmaci inibitori della proteasi PCSK9 si sono rivelati efficaci nel ridurre livelli di C-LDL nell’ipercolesterolemia familiare eterozigote. Gli anticorpi monoclonali contro PCSK9 hanno infatti superato gli studi di Fase I e II, evidenziando riduzioni dei livelli di C-LDL del 30-65% (Wierzbicki AS, 2013) sia nei pazienti con ipercolesterolemia familiare eterozigote, sia in soggetti con ipercolesterolemia non familiare, senza significativi problemi di safety e di tollerabilità. (Stein EA, 2013).

Nuovi studi di Fase III sono ora in corso per valutare la tollerabilità a lungo termine, la sicurezza e soprattutto l'impatto sugli eventi cardiovascolari, specificatamente nei pazienti ad alto rischio CV, in particolare coloro che non sono riusciti a ridurre i livelli ematici di LDL

• Endpoint primario dello studio: il tempo dalla randomizzazione alla morte CV, IMA o ictus non-fatale, e ospedalizzazione per angina instabile che necessiti di rivascolarizzazione urgente.
• Endpoint secondari: il tempo all’ospedalizzazione per angina instabile che necessiti di rivascolarizzazione urgente, endpoint composito di morte CV, IMA non fatale e ictus non fatale, endpoint composito di morte per tutte le cause, IMA non fatale, ictus non fatale e ospedalizzazione per angina instabile che necessiti di rivascolarizzazione urgente.

Al momento è aperto l’arruolamento dei pazienti e la chiusura della raccolta dati per l’endpoint primario è prevista per agosto 2017. Per i criteri di inclusione ed esclusione vedi il pdf allegato.

Per ulteriori informazioni contattare Alessandro Salvioni, tel: 02.58002583; email: alessandro.salvioni@cardiologicomonzino.it

Fonti

• Stein EA, Swergold GD. Potential of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 based therapeutics. Curr Atheroscler Rep. 2013 Mar;15(3):310.
• Urban D, Pöss J, Böhm M, Laufs U. Targeting the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 for the treatment of dyslipidemia and atherosclerosis. J Am Coll Cardiol. 2013 Oct 15;62(16):1401-1408.
• Wierzbicki AS et al. New therapies to reduce low-density lipoprotein cholesterol. Curr Opin Cardiol. 2013 Jul;28(4):452-457.