Unità di Ricerca Immunologia e genomica funzionale
L’attività dell’Unità è principalmente focalizzata su tre aree di studio:
- genomica dell’aterosclerosi e delle malattie cardiovascolari;
- identificazione di nuovi biomarcatori molecolari delle malattie cardiovascolari;
- meccanismi immunomediati e infiammatori che contribuiscono alla formazione di placche aterosclerotiche e al rimodellamento vascolare.
Il gruppo inoltre collabora con le altre Unità di ricerca del Monzino in studi di genetica e immunologia dell’aterotrombosi.
L'aterosclerosi è una malattia infiammatoria cronica, complessa, che colpisce arterie medie e grandi e induce alterazioni del fenotipo delle cellule vascolari. Evidenze scientifiche indicano che molti elementi del sistema immunitario possono alterare la normale fisiologia delle pareti vasali e il metabolismo lipidico e, quindi, concorrere all’insorgenza e progressione dell’aterosclerosi. La comprensione del ruolo delle cellule e dei circuiti genici coinvolti nell’infiammazione e risposta immunitaria è quindi cruciale per comprenderne la fisiopatologia.
Per genomica funzionale s’intende la valutazione di aspetti funzionali legati al genoma, come l'analisi delle mutazioni che causano la perdita o l'alterazione di funzioni specifiche, la misura delle attività molecolari e le indagini su aspetti dinamici del genoma (trascrizione genica, traduzione e loro controllo). Le moderne tecnologie "–omiche" (misurazione di "tutti" i componenti di un dato compartimento molecolare) quantificano i vari processi biologici e permettono una comprensione profonda di funzioni e interazioni molecolari. Mediante tali approcci si possono costruire modelli concettuali con capacità predittiva sufficiente per analizzare le relazioni tra gli elementi di un sistema biologico in risposta a perturbazioni genetiche e/o ambientali. Nel caso delle patologie cardiovascolari comuni, che sono disordini multifattoriali derivanti dall'interazione di molti geni in combinazione con geni modificatori e/o fattori ambientali, diversi studi dimostrano che l'analisi di
espressione di grandi insiemi di geni è in grado di identificare profili correlati agli stati di malattia, i quali a loro volta possono essere sviluppati come strumenti di diagnostica molecolare.
L'obiettivo finale di questa Unità è individuare marcatori molecolari e meccanismi patogenetici che:
- siano potenziali bersagli terapeutici per la prevenzione e il trattamento dell’aterosclerosi e delle malattie correlate;
- possano migliorare la previsione del rischio cardiovascolare e aiutare a progettare strategie d’intervento per prevenire gli eventi cardiovascolari.
Progetti
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Biomarcatori trascrizionali ed epigenetici di malattie cardiovascolari
Vengono oggi fatti grandi sforzi per individuare biomarcatori diagnostici e/o prognostici e bersagli terapeutici innovativi e affidabili per le malattie cardiovascolari. Diversi studi hanno mostrato che "firme" genomiche sono potenzialmente in grado di riclassificare soggetti con queste malattie basandosi sull’architettura molecolare nel singolo paziente e di prevedere con precisione la probabilità di un evento cardiovascolare.
L’ipotesi di lavoro è che l'identificazione di firme trascrizionali (RNA messaggeri, codificanti e/o non codificanti) e/o epigenetiche (microRNA) circolanti possa fornire biomarcatori robusti e affidabili per la diagnosi accurata e non invasiva e/o la stratificazione del rischio di malattia cardiovascolare. Il progetto prevede anche lo studio di come questi modelli di espressione genica rispecchino l'estensione e la gravità della malattia: in particolare, vengono cercate correlazioni tra firme molecolari e numero e tipologia delle lesioni coronariche, valutate mediante tecniche di imaging (TAC, angiografia, OCT).
L’analisi del trascrittoma e dell’epigenoma è eseguita mediante sequenziamento di ultima generazione su acidi nucleici isolati dal sangue intero o da popolazioni cellulari da soggetti con diverse forme di malattia coronarica e/o aterotrombotica. Si cerca di riclassificare i pazienti in classi fenotipiche basate su firme molecolari e di sviluppare punteggi di rischio e/o prognosi basati su pattern di espressione genica.
Sistema melanocortinico e omeostasi vascolare
Il rimodellamento vascolare è un processo patologico centrale per le malattie cardiovascolari. Una complessa interazione tra popolazioni di cellule distinte nella parete del vaso dopo trauma o stress ossidativo conduce a disfunzione di cellule endoteliali e a infiammazione locale, che a loro volta inducono proliferazione delle cellule muscolari lisce vascolari, ispessimento neointimale e stenosi. A oggi manca una strategia ottimale per la riparazione della disfunzione endoteliale e la riduzione della proliferazione delle cellule muscolari lisce.
Il sistema melanocortina è un insieme di vie di segnalazione ormonali e paracrine, che includono cinque recettori accoppiati a proteine G, agonisti peptidici derivati dal processamento post-traslazionale della proopiomelanocortina e antagonisti endogeni. Il sistema regola un’ampia gamma di funzioni fisiologiche, tra cui stress ossidativo e infiammazione, e tende a conservare l'omeostasi. Indagini precliniche indicano che l'attivazione di alcuni sottotipi recettoriali potrebbe essere una nuova strategia per controllare disturbi infiammatori. Lo scopo del nostro lavoro è, appunto, trovare il modo di preservare l’omeostasi vascolare, e quindi prevenire il rimodellamento patologico, agendo su questo sistema neuroendocrino.
