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Importanti conferme sul ruolo della PCSK-9 nella stenosi aortica calcifica

Un ampio studio, che ha coinvolto oltre 500.000 persone e al quale ha partecipato il Monzino, potrebbe avere un’effettiva ricaduta clinica per i pazienti colpiti da questa condizione.

8 Ottobre Ott 2020 0000 17 days ago
  • Paolo Poggio, Vincenza Valerio, Donato Moschetta, Marina Camera

La stenosi calcifica della valvola aortica (calcific aortic valve stenosis, CAVS) è la forma più comune di malattia della valvola aortica e la sua prevalenza è in costante aumento: ne risulta affetto quasi il 3% della popolazione di età superiore ai 65 anni. L'identificazione dei fattori di rischio potrebbe facilitare lo sviluppo di strategie terapeutiche innovative, tanto più necessarie perché, a tutt’oggi, l’unico trattamento efficace per questa condizione è costituito dalla sostituzione chirurgica, a cuore aperto o transcatetere, della valvola aortica.

Nessun farmaco si è ancora dimostrato efficace per il trattamento medico. I farmaci che riducono i livelli ematici di colesterolo LDL-C, come le statine e l'ezetimib, non sono in grado di ostacolare la progressione della CAVS né di ridurne l'incidenza. Ma è pur vero che la malattia coronarica e la CAVS condividono molti fattori di rischio e meccanismi fisiopatologici. Tra questi, la proteina PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin/Kexin type 9).

Proprio sul ruolo di un polimorfismo genico della PCSK9 nella CAVS è stato di recente pubblicata su JACC Basic Translational Science una meta-analisi internazionale di 10 studi di associazione genetica che includevano un totale di più di 12.000 pazienti con stenosi aortica calcifica e ben 540.000 soggetti di controllo.1

Obiettivi e risultati della meta-analisi

Lo studio aveva l’obiettivo di:

  • verificare se il polimorfismo R46L di PCSK9 sia associato ai livelli plasmatici di lipoproteine e alla presenza di stenosi aortica calcifica;
  • determinare quali parametri del profilo lipidico (LDL-C e/o Lp [a]) spieghino meglio i potenziali benefici dell'inibizione di PCSK9 geneticamente mediata per la prevenzione della CAVS;
  • valutare se la PCSK9 sia presente nelle valvole aortiche, se cellule interstiziali valvolari (VIC) isolate possano secernerla in condizioni pro-osteogeniche e se l’inibizione della PCSK9 possa mitigare l'impatto delle condizioni pro-osteogeniche sulla loro calcificazione (le VIC sono una popolazione cellulare eterogenea, la cui funzione principale nella valvola consiste nel rinnovare la matrice extracellulare).

Lo studio è stato condotto da diversi centri di ricerca, tra cui l’Unità di ricerca per lo Studio delle patologie aortiche, valvolari e coronariche del Centro Cardiologico Monzino, diretto da Paolo Poggio (co-corresponding author del lavoro), della cui équipe fa parte anche Vincenza Valerio (co-first author) e Donato Moschetta (second author). Lo studio è stato finanziato dalla comunità europea (European Research Area Network on Cardiovascular Disease (ERA-CVD) Joint Transnational Call 2018 - PICASSO JTC2018-042), finanziato dal Ministero Italiano della Salute (GR-2018-12366423) e dalla Fondazione Gigi & Pupa Ferrari ONLUS.

Questi i principali risultati:

  • la stenosi aortica è meno prevalente nei portatori della variante R46L della PCSK9;
  • il suddetto polimorfismo influenza i livelli di LDL-C, ma non di Lp (a);
  • la PCSK9 è prodotta e secreta anche nel tessuto della valvola aortica;
  • in vitro, l'inibizione della PCSK9 sembra in grado di ridurre la calcificazione a livello delle cellule interstiziali della valvola stessa (VIC).

Fig. 1. Lembi di valvola aortica espiantati (10x): a sinistra, valvola normale, a destra valvola calcifica (in nero, a destra, le calcificazioni). I riquadri indicano le sedi interessate dagli ingrandimenti (vedi fig. 2) per visualizzare l'anticorpo anti-PCSK9 (in marrone).

Fig. 2. Ingrandimento dei lembi di valvola aortica normale e stenotica (20 × a sinistra e 40 × a destra). Le frecce indicano l'espressione di PCSK9 in prossimità dei nuclei cellulari.


Il commento di Paolo Poggio, Responsabile dell'Unità di ricerca per lo Studio delle patologie aortiche, valvolari e coronariche del Monzino.

Il nostro studio ha valutato l’associazione genetica su una mole impressionante di soggetti (più di 12.000 pazienti con stenosi aortica calcifica e ben 540.000 soggetti di controllo) e siamo convinti che rappresenti un importante progresso, perché chiama in causa direttamente la proteina PCSK9 nella calcificazione delle cellule interstiziali della valvola aortica, fornendo prove convincenti che la ridotta attività della PCSK9 è protettiva contro la CAVS. In definitiva, l'inibizione della PCSK9 potrebbe rappresentare una strategia terapeutica per la stenosi aortica.

Paolo Poggio

L’editoriale di JACC Basic Translational Science

L’importanza dello studio e delle sue conclusioni è testimoniata, tra l’altro, da un editoriale, – ospitato sullo stesso numero della rivista che ha pubblicato il lavoro, – di Jane A. Leopold, una biologa cellulare di fama internazionale, Direttore della Women's Interventional Cardiology Health Initiative presso il Brigham and Women’s Hospital e docente alla Harvard Medical School di Boston (MA),.2

Essere portatori di un polimorfismo della PCSK9 con perdita di funzione è protettivo nei confronti della stenosi aortica calcifica. La meta-analisi di Perrot et al è interessante, – scrive Jane Leopold, – sia perché conferma questo dato, sia anche perché suggerisce che l'inibizione farmacologica di PCSK9 potrebbe contribuire a limitare il processo di calcificazione della valvola aortica. A questo punto, uno studio clinico sull'inibizione di PCSK9 nella CAVS sarebbe dunque più che giustificato. Ciò che rimane da capire è con quale meccanismo d'azione l'inibizione di PCSK9 blocchi la CAVS”.

Al momento, nessuno studio clinico è in programma, ma è interessante notare, – concludono gli Autori del lavoro, – che un'analisi esplorativa dello studio FOURIER (Further Cardiovascular Outcomes Research with PCSK9 Inhibition in Subjects with Elevated Risk) ha recentemente rivelato che l'inibizione di PCSK9 con un anticorpo monoclonale (l’evolocumab) sembrerebbe ridurre l'incidenza di stenosi calcifica dell’aorta nei pazienti con malattie cardiovascolari.


Riferimenti
1. Perrot N, Valerio V, Moschetta D, Polvani G, Camera M, Poggio P, Arsenault BJ et al. Genetic and In Vitro Inhibition of PCSK9 and Calcific Aortic Valve Stenosis. JACC Basic Transl Sci 2020;5(7):649-661. → Vai al paper
2. Leopold JA. PCSK9 and Calcific Aortic Valve Stenosis. Moving Beyond Lipids. JACC Basic Transl Sci 2020; 5(7): 662–664. Vai all’editoriale