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Cardiomiopatia Aritmogena: dimostrato il ruolo dello stress ossidativo e dei lipidi ossidati

Lo studio è valso a Ilaria Stadiotti, che lo ha presentato all’ESC 2019 di Parigi, il Best Research from the Young.

21 Ottobre Ott 2019 0000 29 days ago
  • Ilaria Stadiotti, Elena Sommariva, Giulio Pompilio

La dottoressa Ilaria Stadiotti, – dell’Unità di ricerca Biologia Vascolare e Medicina Rigenerativa del Monzino, diretta dal Prof. Giulio Pompilio – si è aggiudicato un travel grant per il congresso ESC 2019, tenutosi a Parigi dal 31 agosto al 4 settembre, ed è stata insignita di un award “Best Research from the Young”, per uno studio sul ruolo modulatore dello stress ossidativo e dei lipidi ossidati nell'adipogenesi cardiaca nella Cardiomiopatia Aritmogena (ACM)1.

La ricerca, di cui Ilaria Stadiotti è principale autrice, ha rivelato nuovi bersagli per strategie farmacologiche per prevenire la sostituzione adiposa e i conseguenti fenotipi clinici di ACM. Si inserisce nell’ambito di un più ampio progetto, coordinato dalla dottoressa Elena Sommariva, che si pone l’obbiettivo di individuare meccanismi cellulari e molecolari della Cardiomiopatia Aritmogena, finanziato, per diversi sotto-progetti da Telethon, dalla Ricerca Finalizzata del Ministero della Salute, e dal consorzio europeo ERA-CVD.

L’ACM è una malattia genetica caratterizzata da sostituzione fibro-adiposa del miocardio ventricolare e da aritmie maligne. Recentemente, studi condotti al Monzino hanno dimostrato che le cellule stromali mesenchimali cardiache differenziano in adipociti nei cuori dei pazienti ACM, attraverso l'attivazione di PPARγ, principale regolatore dell’adipogenesi, secondaria all’effetto delle mutazioni causative di ACM (per esempio nel gene PKP2)2.

Uno dei progetti sull’ACM si focalizza, appunto, sul problema irrisolto della variabilità fenotipica anche in portatori della stessa mutazione causativa. Le ragioni di questa variabilità sono poco conosciute. L'unico cofattore accettato è l'esercizio fisico, che è noto aumentare lo stress ossidativo.

Da Nagy L et al, 1998.

I ricercatori del Monzino si sono proposti di studiare il possibile contributo all’espressività della malattia di attivatori di PPARγ. Tra questi, l'acido 13-idrossi-ottadecadienoico (13HODE), un componente delle lipoproteine ossidate a bassa densità (oxLDL). Il 13HODE è noto perché nei macrofagi durante processi aterosclerotici crea un loop positivo aumentando sia PPARγ sia il recettore delle oxLDL CD36, con conseguente accumulo di grasso. Si è quindi ipotizzato che un simile meccanismo potesse essere valido anche nelle cellule stromali cardiache ACM, in cui PPARγ è già upregolato. I risultati hanno verificato l’ipotesi sia tramite studio delle caratteristiche dei pazienti arruolati, sia in vitro, su cellule stromali cardiache3 ottenute da biopsie endomiocardiche dei pazienti, sia in vivo.

Con questo studio, abbiamo dimostrato un ruolo modulatore dello stress ossidativo e dei lipidi ossidati nell'adipogenesi cardiaca ACM a livello cellulare, tissutale e clinico, rivelando nuovi bersagli per strategie farmacologiche per prevenire la sostituzione adiposa e i conseguenti fenotipi clinici ACM. Questo risultato è stato descritto negli ESC Congress Highlights nella sezione Basic Science. (4)

Ilaria Stadiotti

Riferimenti
1. Stadiotti I. Oxidized LDL/CD36/PPARg circuitry is a trigger of adipogenesis in arrhythmogenic cardiomyopathy. ESC Congress 2019; Blockbusters from the Young in Basic Science. FP n. 2288. Paris, 2019 Sept 1st.
2. Sommariva E, et al, Cardiac mesenchymal stromal cells are a source of adipocytes in arrhythmogenic cardiomyopathy. European Heart Journal 2016; 37(23):1835-46.
3. Sommariva E, Stadiotti I, Perrucci GL, Tondo C, Pompilio G. Cell models of arrhythmogenic cardiomyopathy: Advances and opportunities. Disease Models and Mechanisms Dis Model Mech. 2017; 10(7):823-835.
4. Nagy L, Tontonoz P, Alvarez J G A, Chen H, Evans R M. Oxidized LDL Regulates Macrophage Gene Expression through Ligand Activation of PPARg. Cell, 1998 Vol. 93, 229–240.
5. https://esc365.escardio.org/vgn-ext-templating/Congress/ESC-CONGRESS-2019/ESC-Congress-Highlights/200862-basic-science (accesso riservato ai membri ESC)