Unità di Ricerca Biologia cellulare e molecolare cardiovascolare
L’attività di ricerca dell’Unità è volta a comprendere i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nelle complicanze trombotiche legate alla sindrome coronarica, sia essa “primaria” che “secondaria” a procedure di cardiologia interventistica (stent coronarici e carotidei) e alla cardiochirurgia (bypass aortocoronarici, aneurismi aortici) e si sviluppa utilizzando sia un approccio eziopatologico che farmacologico.\n\n
In questo contesto i filoni principali di ricerca sviluppati ruotano attorno a due attori principali: le piastrine, come componenti principali del trombo, e il Tissue Factor, quale proteina chiave nell’attivazione della coagulazione sanguigna. Nonostante i farmaci antiaggreganti piastrinici abbiano un ruolo chiave nel trattamento delle sindromi coronariche, un numero consistente di pazienti in prevenzione secondaria va incontro a nuovi eventi trombotici. Sfruttando tecnologie per l’analisi genomica e proteomica, gli studi dell’Unità sono volti a identificare sia i meccanismi molecolari responsabili della variabilità nella risposta al trattamento farmacologico tra paziente e paziente sia i biomarcatori da utilizzare per ottimizzare la terapia farmacologica della patologia aterotrombotica.
Progetti
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Nuovi meccanismi patogenetici della sindrome coronarica acuta: il ruolo del Tissue Factor piastrinico
Il filone di ricerca nasce da un’osservazione che questa Unità ha riportato per la prima volta circa 15 anni fa, identificando l’espressione di Tissue Factor (TF) in piastrine umane circolanti isolate sia da soggetti volontari sani che da pazienti con patologia cardiovascolare. La capacità delle piastrine di esprimere TF, e di sintetizzarlo a partire dal mRNA specifico, conferisce a queste cellule, contrariamente a quanto prima sostenuto, la capacità di regolare attivamente la propagazione della coagulazione in seguito a stimolazione. La presenza di TF sulla piastrina, infatti, rende questa cellula in grado da un lato di promuovere la formazione di fibrina che stabilizza il trombo, inizialmente formato dalle semplici piastrine aggregate, dall’altro di sostenere il processo coagulativo in sedi differenti da quelle della lesione aterotrombotica.
Più recentemente, l’Unità ha descritto come il TF sia una proteina che caratterizza il differenziamento dei megacariociti, precursori delle piastrine localizzati nel midollo, che lo trasferiscono a un set specifico di piastrine durante la trombopoiesi. In questo contesto si inseriscono gli studi volti a valutare come fattori di rischio cardiovascolare alterino nei megacariociti i meccanismi di sintesi e “packaging” di TF e di altre proteine rilevanti nel processo aterotrombotico e come questo si rifletta sul fenotipo delle piastrine circolanti.
Nuovi meccanismi patogenetici della sindrome coronarica acuta: le alterazioni del trascrittoma piastrinico
Pur essendo senza nucleo, le piastrine contengono numerosi RNA messaggeri (trascrittoma) di derivazione megacariocitaria (~3000-7000) che possono essere utilizzati per fare de novo sintesi proteica. Studi degli ultimi anni hanno caratterizzato i processi di regolazione della sintesi proteica evidenziando come questa sia innescata in seguito all’attivazione piastrinica.
Il trascrittoma piastrinico può variare in diverse condizioni patologiche così come nella malattia coronarica, come sottolineato da uno studio di questa Unità che ha evidenziato come le piastrine dei pazienti con sindrome coronarica acuta senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTE-ACS) abbiano un profilo di espressione di mRNA differente rispetto a quello di pazienti con sindrome coronarica stabile (SA). In particolare, le piastrine dei pazienti NSTE-ACS sono condizionate ad un maggior grado di reattività a livello trascrizionale, suggerendo che una diversa composizione del pool di mRNA potrebbe mediare un maggiore potenziale protrombotico delle piastrine di questi pazienti.
L’identificazione di pattern di mRNA associati alla malattia è di particolare rilevanza nella fisiopatologia delle piastrine, in quanto può portare alla scoperta di nuovi bersagli terapeutici.
In questo contesto si inseriscono gli studi volti a valutare come fattori di rischio cardiovascolare quali diabete, insufficienza renale, ecc alterino il trascrittoma piastrinico. Parallelamente, mediante approcci in vitro e nell’animale da esperimento un altro filone di ricerca si propone di valutare i possibili meccanismi responsabili delle modificazioni del trascrittoma piastrinico osservate nei pazienti con malattia coronarica.
Microvescicole circolanti nella patologia coronarica: caratteristiche, proprietà funzionali e valore predittivo nella malattia coronarica
Le vescicole extracellulari, che comprendono le microvescicole, gli esosomi e i corpi apoptotici, sono importanti mediatori della comunicazione intercellulare e svolgono un ruolo chiave in vari processi patologici, tra cui la malattia coronarica e l'aterotrombosi.
L’interesse di questo studio è principalmente rivolto verso le microvescicole, piccole vescicole di dimensioni comprese tra 100 nm e 1 µm, liberate da tutte o quasi le cellule eucariote a seguito di attivazione o durante apoptosi, per le quali è in corso un’attenta caratterizzazione della loro eterogeneità, proprietà funzionali e "firme" molecolare.
