Ruolo della ciclofillina e del suo recettore nell’aneurisma dell’aorta toracica di pazienti affetti da sindrome di Marfan

La sindrome di Marfan (MFS) è una malattia genetica rara, causata da mutazioni nel gene FBN1 che codifica per la proteina fibrillina-1. I pazienti affetti da MFS presentano disturbi in diversi organi e l’aneurisma dell’aorta toracica (AAT) e la sua successiva dissecazione rappresentano le manifestazioni cliniche con prognosi peggiore.

A tutt'oggi non esistono trattamenti farmacologici efficaci e la sostituzione chirurgica dell’aorta dilatata resta l’opzione terapeutica d’elezione nella maggioranza dei pazienti. L’identificazione dei meccanismi molecolari che contribuiscono allo sviluppo dell’aneurisma in pazienti con la MFS e l’identificazione di nuovi approcci terapeutici sono basilari per lo sviluppo di nuove cure.

• A tal fine, abbiamo isolato campioni di aorta toracica ascendente dilatata e non dilatata di pazienti affetti da MFS sottoposti a sostituzione chirurgica del vaso. Le analisi di questi tessuti, comparati con campioni di aorta toracica ascendente di soggetti sani, hanno reso possibile l’identificazione di una maggiore discontinuità strutturale delle fibre elastiche (in nero in figura) e una maggiore presenza di tessuto cicatriziale, sia nella regione dilatata sia in quella non dilatata di AAT di pazienti con MFS.

Immagine rappresentativa della colorazione Verhoeff-Van Gieson su campioni di aorta di controlli sani (a sinistra) e pazienti Marfan (zona dilatata al centro; zona non dilatata a destra). Scala=100 mm.

Con l’obiettivo di individuare un possibile strumento terapeutico efficace, ad oggi assente, per trattare i pazienti MFS con AAT, le cellule che compongono la parete aortica sono state isolate e trattate con una molecola che abbiamo visto essere coinvolta nel peggioramento di questa condizione, ossia la ciclofillina, e l’inibitore del suo recettore (EMMPRIN). I risultati di questi test sulle cellule muscolari lisce di aorta ci hanno portato a supporre che l’inibizione del recettore della ciclofillina possa essere un valido strumento terapeutico per diminuire i livelli di tessuto cicatriziale nell’AAT dei pazienti MFS.

Espressione di collagene in cellule muscolari lisce di aorta di controllo (a sinistra) e di pazienti con MFS (a destra), trattate con la ciclofillina (barre nere), trattate con la ciclofillina e un suo inibitore (barre grigio scuro) e trattate con il solo inibitore (barre grigio chiaro).

• In parallelo, abbiamo valutato il ruolo della forma solubile di EMMPRIN (sEMMPRIN), il recettore della ciclofillina, nel diagnosticare la presenza di aneurisma in una popolazione di 42 pazienti affetti da MFS. Abbiamo dimostrato che i livelli di sEMMPRIN nel sangue sono strettamente correlati all'estensione della dilatazione dell'aorta toracica e abbiamo identificato un valore soglia che ci ha permesso di discriminare la presenza di aneurisma aortico nei pazienti affetti dalla patologia oggetto di studio. Questo risultato sottolinea l’importanza del ruolo di sEMMPRIN come potenziale indicatore di piccole variazioni del diametro aortico dei pazienti. sEMMPRIN può rappresentare quindi uno strumento utile per i medici, per valutare, mediante un semplice prelievo di sangue e un’analisi biochimica, l'efficacia del trattamento farmacologico anti-ipertensivo attualmente in uso per limitare la dilatazione aortica.

Rappresentazione grafica dello studio condotto sulla coorte di 42 pazienti affetti da MFS in cui abbiamo dosato tramite test ELISA i livelli plasmatici di sEMMPRIN che sono risultati essere minori in pazienti con ectasia aortica (indicati in rosso) rispetto a quelli senza ectasia aortica (indicati in verde).