Ruolo della Ciclofillina A nelle malattie genetiche cardiovascolari

Unità di Biologia vascolare e Medicina rigenerativa. Responsabile Giulio Pompilio

La Ciclofillina A (CyPA) è un’immunofillina ubiquitaria coinvolta nello sviluppo di diverse patologie cardiovascolari. In particolare, agendo come citochina o adipochina, la CyPA gioca un ruolo chiave nelle risposte associate con l’aneurisma dell’aorta addominale, l’aterosclerosi, l’ipertrofia cardiaca e l’ischemia miocardica.

Attualmente stiamo investigando il meccanismo attraverso cui la CyPA partecipa alla patogenesi di due malattie ad origine genetica che interessano il sistema cardiovascolare: la Cardiomiopatia Aritmogena (ACM) e la Sindrome di Marfan (MFS).

⇒ La CyPA nella Cardiomiopatia Aritmogena

⇒ La CyPA nell’aneurisma dell’aorta toracica di pazienti affetti da MFS

La CyPA nella Cardiomiopatia Aritmogena​

L’ACM è una patologia ereditaria, per lo più dovuta a mutazioni a livello di geni che codificano per proteine desmosomiali, caratterizzata da sostituzione fibro-adiposa del tessuto miocardico, infiammazione e stress ossidativo. La sostituzione fibro-adiposa, localizzata prevalentemente nel ventricolo, esacerba le aritmie ventricolari, determina anomalie nella funzione ventricolare e aumenta il rischio di morte cardiaca improvvisa.

Nel nostro studio abbiamo osservato che il livello di espressione della CyPA è significativamente più alto nel tessuto ottenuto dal ventricolo destro di pazienti affetti da ACM rispetto a quello dei soggetti sani (CTR; Figg. 1A, B e C) e che localizza prevalentemente nelle zone peri-adipocitiche e perivascolari del tessuto cardiaco dei pazienti affetti da ACM. Inoltre, abbiamo osservato che i livelli di espressione della CyPA sono fortemente correlati con l’area di sostituzione adiposa (Fig. 1D).


Il livello di espressione della CyPA è maggiore nel tessuto cardiaco derivante da pazienti affetti da ACM che in quello derivante da soggetti sani (CTR). Immagine rappresentativa di analisi immunoistologica su sezioni di tessuto del ventricolo destro ottenute da CTR (A) e da pazienti affetti da ACM (B). Quantificazione dei livelli di espressione della CyPA nelle sezioni di ventricolo destro di soggetti sani e pazienti affetti da ACM (C). Correlazione tra il livello di espressione della CyPA e l’area di sostituzione adiposa in CTR (rappresentati come punti blu) e pazienti ACM (rappresentati come punti rossi, D).


L’elevato livello di espressione della CyPA nel tessuto cardiaco dei pazienti suggerisce che la CyPA possa essere considerata un valido marcatore cardiaco per questa patologia. Attualmente i nostri studi sono rivolti alla determinazione di un possibile ruolo della CyPA nel processo di adipogenesi nel tessuto cardiaco dei pazienti affetti da ACM.

La CyPA nell’aneurisma dell’aorta toracica di pazienti affetti da MFS

La MFS è una malattia genetica rara, causata da mutazioni nel gene FBN1 che codifica per la glicoproteina fibrillina-1. I pazienti affetti da MFS presentano disturbi in diversi organi e l’aneurisma dell’aorta toracica (AAT) e la sua successiva dissecazione rappresentano le manifestazioni cliniche con peggiore prognosi.

A tutt'oggi non esistono trattamenti farmacologici efficaci e la sostituzione chirurgica dell’aorta dilatata resta l’opzione terapeutica d’elezione nella maggioranza dei pazienti. L’identificazione dei meccanismi molecolari che contribuiscono allo sviluppo dell’aneurisma in pazienti con la MFS e l’identificazione di nuovi approcci terapeutici sono basilari per lo sviluppo di nuove cure.

A tal fine, abbiamo isolato campioni di aorta toracica ascendente dilatata e non dilatata di pazienti affetti da MFS sottoposti a sostituzione chirurgica del vaso. Successivamente abbiamo analizzato questi tessuti comparandoli con campioni di aorta toracica ascendente di soggetti sani attraverso tecniche istologiche e di biologia molecolare. Nella Fig. 1A è possibile identificare una maggiore discontinuità strutturale delle fibre elastiche (in nero), sia nella regione dilatata sia in quella non dilatata di aorta toracica di pazienti con MFS e un maggiore grado di fibrosi nei tessuti di pazienti MFS comparati ai campioni di aorta di soggetti sani.

Abbiamo, inoltre, quantificato nelle sezioni aortiche la presenza di collagene (in rosa) e l’analisi ha evidenziato una sua maggiore deposizione nella aree dilatate sia rispetto alle regioni non dilatate dei pazienti MFS sia rispetto ai controlli sani.

L’analisi dell’espressione genica ha inoltre evidenziato come i geni che codificano per il collagene 1 di tipo a1 (COL1A1), il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), la smutelina (SMTN), per il TGF-β1, la proteina LTBP1 di latenza del TGF-β1 (LTBP1) e il recettore 1 e 2 del TGF-β1 (TGFβR1 e TGFβR2) fossero maggiormente espressi nei tessuti aortici dei pazienti MFS (Fig. 1B). I risultati inerenti l’espressione del gene per il collagene COL1A1 corroborano con quanto indicato dalle analisi istologiche precedentemente mostrate nella Fig. 1A.



A) Immagine rappresentativa della colorazione Verhoeff-Van Gieson su campioni di aorta di controlli sani (a sinistra) e pazienti Marfan (zona dilatata al centro; zona non dilatata a destra). Scala=100 mm.

B) Espressione di geni correlati alla patologia valutata in estratti di RNA totale di controlli sani (colonna verde), regione dilatata (colonna rossa) e regione non dilatata (colonna blu) di aorta di pazienti Marfan.


Questi dati preliminari dimostrano la presenza di un maggior grado di fibrosi nella regione dilatata dell’aorta aneurismatica dei pazienti affetti da MFS e aprono lo scenario allo studio di possibili fattori implicati in questo processo. Scopo della nostra ricerca è quello di determinare il coinvolgimento della CyPA in questo contesto patologico, dato il suo forte legame con lo sviluppo di aneurisma aortico a livello addominale e con i vari meccanismi coinvolti nella MFS.