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L'interazione gene-ambiente nella modulazione della trombosi arteriosa

In un modello animale che esprime un polimorfismo genico della neurotrofina BDNF, lo stress subcronico induce un fenotipo protrombotico. I risultati di un nuovo studio del Monzino e della Cornwell University di New York.

5 Dicembre Dic 2018 0000 5 days ago
  • Silvia Stella Barbieri, Elena Tremoli

All’origine di patologie multifattoriali come le malattie cardiovascolari, vi sono complesse interazioni tra geni, fattori ambientali e stili di vita. Com’è noto, tali interazioni costituiscono il campo di studio dell’epigenetica.

Evidenze crescenti suggeriscono che i fattori ambientali di stress, sia fisici sia psicosociali, non solo influenzino l'insorgenza e la progressione dei disturbi del sistema nervoso centrale, ma contribuiscano anche ad aumentare il rischio, l'incidenza e la gravità delle malattie cardiovascolari e la risposta alla terapia. Ma i fattori ambientali quali lo stato di stress non influenzano tutte le persone nello stesso modo: alcuni individui sono più suscettibili ed esprimono risposte inadeguate e patologiche alle condizioni stressanti; altri invece, i cosiddetti resilienti, subiscono in misura minore gli effetti delle avversità e sono in grado di sviluppare risposte adattive fisiologiche e psicologiche.

Determinate alterazioni genetiche ed epigenetiche possono influenzare la vulnerabilità o la resilienza ai fattori di stress, predisponendo o proteggendo individui con diverse patologie, tra cui disturbi del Sistema Nervoso Centrale o patologie cardiovascolari. Individuare tali alterazioni associate all’aumento del rischio di malattia è l’obiettivo principale della medicina di precisione. Tuttavia, fin qui, solo pochi studi hanno esaminato l'interazione gene-ambiente nello specifico della malattia cardiovascolare.

Il Brain-derived neurotrophic factor (BDNF), una neurotrofina coinvolta nello sviluppo neurale e nella plasticità del cervello dell’adulto, è stato associato alla risposta allo stress, alla depressione e all’ansia: l'espressione di BDNF è cioè risultata notevolmente influenzata dalle condizioni stressanti.

Alcune varianti genetiche, tra cui il polimorfismo Val66Met BDNF contribuiscono a rendere il portatore più suscettibile ai fattori di stress. In particolare, questo polimorfismo è stato associato a una maggiore suscettibilità a sviluppare disturbi cognitivi e psichiatrici. Come altre variazioni correlate ai disturbi dell'umore, questo polimorfismo è già stato associato anche alle patologie cardiovascolari, in particolare alla propensione alla trombosi arteriosa in una coorte di pazienti con infarto miocardico acuto.

La dimostrazione si deve anche a un precedente studio condotto al Monzino, – condotto da un pool di ricercatori dell'Unità di Ricerca Cardiocerebrovascolare del Centro Cardiologico Monzino, coordinata dalla Dr.ssa Silvia Stella Barbieri, in collaborazione con il Weill Cornell Medical College della Cornell University di New York,1 – nel quale la forma omozigote del polimorfismo (BDNFMet/Met), mostrava un fenotipo protrombotico con alterazioni nelle vie di coagulazione e attivazione piastrinica e, dunque, era associata a un aumento del rischio trombotico. In quello studio, non erano invece state trovate evidenze analoghe a carico della forma eterozigote (BDNFVal/Met). Come pure, non era stato possibile riscontrare evidenze relative all'interazione tra tale polimorfismo e lo stress nell'insorgenza della malattia cardiaca ischemica.

Per questo motivo, lo stesso pool di ricercatori ha ora studiato la risposta allo stress in relazione alla trombosi arteriosa, utilizzando un modello animale di topo knock-in per il polimorfismo Val66Met BDNF.2

Il nuovo studio ha permesso di osservare che anche nei topi eterozigoti BDNFVal/Met (ma non nei topi privi del polimorfismo Val66Met), lo stress subcronico fa emergere un fenotipo protrombotico, che influenza il numero e la funzionalità delle cellule circolanti e l'espressione delle principali molecole trombotiche nell’endotelio (vedi figura). Ciò non avviene, invece, negli stessi topi se non vengono esposti allo stress. In pratica, le due condizioni, polimorfismo genico ed esposizione ambientale allo stress, si sostengono a vicenda nell’aumentare il rischio cardiovascolare.

Figura. Numero di cellule circolanti aumentato dallo stress subcronico. A sinistra: numero di leucociti circolanti, Al centro: conteggio delle piastrine. A destra: percentuale di piastrine reticolate, analizzate mediante citometria a flusso in topi BDNFVal/Val e BDNFVal/Met stressati (RS) e non stressati (CTR). * p <0,05, ** p <0,01 e **** p <0,001. Per ciascun grafico a riquadri, la linea centrale mostra i valori medi e i limiti del riquadro indicano il 25° e il 75° percentile.

Gli studi sull'uomo saranno cruciali per comprendere se questa interazione gene-ambiente possa essere presa in considerazione nella stratificazione del rischio e nell’impostazione della terapia dei pazienti con malattia coronarica. L'identificazione di pazienti portatori di geni “vulnerabili” potrebbe cioè essere utile per identificare nuove strategie per prevenire e curare le malattie cardiovascolari.

A questo proposito, il Monzino ha attualmente avviato un nuovo studio clinico per cercare di capire quale sia l’effettivo ruolo giocato da questo o da altri polimorfismi. Lo studio comporta il reclutamento di pazienti, uomini e donne, depressi e non depressi con sindrome coronarica stabile, e la valutazione dei parametri cardiovascolari e della condizione psicologica con follow-up a 6 e a 12 mesi.

L’idea, – spiega Silvia Stella Barbieri, – è anche di individuare, insieme all’Unità di Psicocardiologia, di cui è responsabile Alessandra Gorini del gruppo della Prof.ssa Gabriella Pravettoni, quali tra questi soggetti siano più suscettibili allo stress”.

Se riusciremo ad accertare in condizioni cliniche l’effettiva importanza del legame tra malattie cardiovascolari, stress, depressione e questo o altri polimorfismi, potremo valutare se e quanto la cura dello stress e della depressione aiuti a ‘depotenziare’ il fattore additivo rappresentato da quei polimorfismi, che da soli non sono sufficienti, come abbiamo visto nel nostro studio più recente, a determinare la malattia.

Silvia Stella Barbieri

Inoltre, – conclude Silvia Barbieri, – posto che le terapie standard non funzionano sempre allo stesso modo in tutti i pazienti, cercheremo anche di verificare l’ipotesi che alcuni polimorfismi, come quello su cui abbiamo lavorato, possano alterare la risposta alla terapia. Questo, in prospettiva, potrebbe consentirci di individuare quei pazienti più suscettibili allo stress, nei quali adottare diverse strategie terapeutiche, nell’ottica della nuova filosofia della medicina di precisione.


Riferimenti
1. Amadio P, Colombo G, Banfi C et al. BDNFVal66met polymorphism: A potential bridge between depression and thrombosis. Eur. Heart J 2017;38:1426–1435.
2. Sandrini L, Ieraci A, Amadio P, Veglia F, Popoli M, Lee FS, Tremoli E, Barbieri S. Sub-Chronic Stress Exacerbates the Pro-Thrombotic Phenotype in BDNFVal/Met Mice: Gene-Environment Interaction in the Modulation of Arterial Thrombosis. Int J Mol Sci 2018;19(10). pii: E3235. doi: 10.3390/ijms19103235