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La carbaprostaciclina previene la trombosi venosa nei topi knockout per la COX-2, svelando un nuovo ruolo dei monociti nel processo trombotico

In occasione del 38° congresso della Società Italiana di Farmacologia, un nuovo studio, per il quale la Dr.ssa Patrizia Amadio, dell’Unità di trombosi sperimentale e imaging in vivo del Monzino, ha ricevuto il premio come migliore presentazione poster.

20 Novembre Nov 2017 0000 28 days ago
  • Patrizia Amadio, Silvia Stella Barbieri, Elena Tremoli
Amadio

La trombosi venosa profonda rappresenta un grave problema clinico e sanitario, e, pur con le terapie appropriate, il tromboembolismo polmonare ne costituisce la complicanza più comune con esito fatale. Anche per tali ragioni, è importante approfondire la conoscenza dei meccanismi coinvolti in questa patologia, in funzione di approcci terapeutici innovativi.

Gli enzimi della ciclossigenasi (COX-1 e COX-2) sono coinvolti nell’interazione cellula-cellula, nell'omeostasi tissutale e nella protezione gastrointestinale e svolgono un ruolo cruciale nella trombosi arteriosa. Al contrario, il loro impatto sulla trombosi venosa è ancora poco chiaro. In particolare, mentre è ben noto che l'inibizione della COX-1 riduca l'incidenza del tromboembolismo venoso, il ruolo della COX-2 in questa patologia è ancora in discussione.

Un nuovo studio dell’Unità di trombosi sperimentale e imaging in vivo del Monzino, coordinato dalla Dr.ssa Silvia Stella Barbieri (primo autore la Dr.ssa Patrizia Amadio), ha di conseguenza valutato l'impatto della delezione della COX-2 nella trombosi venosa, concentrandosi sull'effetto della prostaciclina in questo setting sperimentale.

Stando ai risultati, l’inibizione della COX-2 riduce i livelli di prostaciclina e predispone alla trombosi venosa. Infatti i trombi venosi ottenuti da topi knockout per la cicloossigenasi-2 (COX-2KO), a dispetto di quelli ottenuti nei topi wild-type (WT), sono più grandi e presentano un maggior numero di monociti/macrofagi infiltrati e di cellule positive per il tissue factor (TF). Analogamente, l’annessina-A2 (ANXA2), modulatore chiave della fibrinolisi e potenziale regolatore dell'espressione di TF, risulta più elevata nelle cellule intra-trombi dei topi COX-2KO, dove è espressa preferenzialmente nel citosol e nel nucleo. Al contrario, nelle cellule dei trombi wild-type essa è presente quasi esclusivamente sulla superficie e nel citosol. I monociti circolanti isolati dal sangue dei topi COX-2KO mostrano un fenotipo simile a quello osservato nelle cellule intra-trombo, infatti ad una maggiore attività del TF si associa una minore espressione di ANXA2 a livello di membrana ma un suo maggiore accumulo a livello nucleare rispetto alle cellule wild-type.

Poster Amadio

È interessante notare che, nei topi COX-2KO, la somministrazione di carbaprostaciclina (un analogo stabile della prostaciclina) riduca notevolmente la percentuale di aggregati piastrine-monociti circolanti e il numero di monociti, nonché di cellule TF+ e ANXA2+ nei trombi venosi, e diminuisca drasticamente la dimensione del trombo venoso. Al contrario, nei topi wild-type, questo trattamento non sembra influenzare né la composizione né le dimensioni dei trombi. Va sottolineato che la deplezione dei monociti con gadolinio previene del tutto la formazione del trombo, osservata nei topi mutati, suggerendo un ruolo critico dei monociti dei topi COX-2KO in questo contesto sperimentale.

I dati dello studio dell’Unità di trombosi sperimentale e imaging in vivo del Centro Cardiologico Monzino, chiarendo il meccanismo/i con cui la delezione della COX-2 influenzi la trombosi venosa, forniscono una possibile spiegazione del maggior rischio di trombosi venosa indotto dagli inibitori selettivi della ciclossigenasi-2 (COXIB) riportato in alcuni studi effettuati nell’uomo. Tali risultati suggeriscono inoltre che i monociti svolgano un ruolo importante non solo nella risoluzione del trombo, ma anche nella trombogenesi.

In conclusione, questi dati risultano pertanto di importante rilevanza clinica, poiché strategie atte ad aumentare i livelli di prostaciclina, potrebbero aiutare a prevenire la trombosi venosa, regolando la via ANXA2/TF nei monociti.

RIferimenti

  • Amadio P,Tarantino E, Sandrini L, Tremoli E, Barbieri SS. Carbaprostacyclin prevents venous thrombosis in COX-2 KO mice: the new role of monocytes. SIF 38° Congresso Poster n.2, Rimini 26 ottobre 2017.