News

La ricerca del Monzino all’ESC 2017: il sistema degli endocannabinoidi come target terapeutico nella cardiomiopatia distrofica

La dottoressa Aoife Gowran, postdoctoral fellow presso l’Unità di Biologia vascolare e Medicina rigenera-tiva diretta dal prof. Giulio Pompilio, ha vinto un poster award dall'ESC Council on Basic Cardiovascular Science per un promettente studio sul ruolo del ECS nella cardiomiopatia secondaria a distrofia muscolare

9 Ottobre Ott 2017 0000 8 days ago
  • Aoife Gowran
Gowran

La distrofia muscolare (DM) è una patologia genetica legata al cromosoma X, causata da mutazioni nel gene che codifica per la distrofina, che si traduce in miopatie scheletriche e cardiache. Il danno miocardico s’instaura, in analogia a quanto si verifica nel muscolo scheletrico, per progressiva sostituzione dei cardiomiociti con tessuto fibroso e conseguente perdita della capacità contrattile, che conduce a cardiomiopatia dilatativa e scompenso cardiaco, con esiti spesso fatali. L’individuazione di target specifici per nuove terapie costituisce dunque un imperativo clinico.

Il sistema endocannabinoide (ECS) è una rete di segnalazione lipidica, formata da due tipi di recettori accoppiati per i cannabinoidi (i recettori CB1, che appartengono alla famiglia dei recettori accoppiati alle G proteine, e i recettori CB2), oltre a ligandi endogeni ed enzimi regolatori. Nelle disfunzioni cardiovascolari, un’eccessiva attività dei recettori CB1 concorre a promuovere lo stress ossidativo, il segnale pro-apoptotico, l'infiammazione, la fibrosi e le alterazioni della contrattilità, mentre l'attivazione dei CBR2 media per la cardioprotezione.

Uno studio dell’Unità di Biologia vascolare e Medicina rigenerativa, – responsabile il prof. Giulio Pompilio, – prima firmataria la dottoressa Aoife Gowran, ha valutato l'espressione del sistema endocannabinoide nella cardiomiopatia secondaria a distrofia muscolare e il valore terapeutico di farmaci che abbiano l’ECS come target.

Allo scopo, sono stati utilizzati cardiomiociti derivanti da cellule staminali pluripotenti (CM-d-iPSC) da 4 pazienti con distrofia muscolare e da 4 soggetti di controllo. I recettori ECS e gli enzimi regolatori (FAAH e MAGL) sono stati quantificati con PCR quantitativa real-time. Le concentrazioni di endocannabinoidi della coltura cellulare sono state misurate in diversi momenti mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa. I livelli di troponina cardiaca I (cTnI) nei campioni di coltura cellulare sono stati valutati mediante ELISA.

Espressione CBR

Gli Autori hanno osservato che il sistema degli endocannabinoidi, che normalmente è legato al mantenimento dell’omeostasi, risulta alterato nella distrofia muscolare, nel senso che aumenta l’espressione genica dei recettori CB1 e diminuisce quella dei recettori CB2, e rende i cardiomiociti vulnerabili all’apoptosi.

È stato anche osservato che un antagonista farmacologico/agonista inverso dei recettori CB1 è potenzialmente in grado di impedire l'aumento del rilascio della troponina cardiaca I, associata a cardiomiopatia distrofica, mentre un agonista specifico dei recettori CB2 può migliorare il rilascio della troponina I nel terreno di coltura.

Dunque, – sono le conclusioni dello studio, – il targeting razionale del sistema endocannabinoide ha un potenziale terapeutico per il trattamento della cardiomiopatia distrofica. In merito all’individuazione di nuovi target terapeutici, l’inibizione dei recettori CB1 e l’attivazione dei CB2 hanno un effetto protettivo nei confronti della cardiomiopatia distrofica.

Riferimenti
  • Gowran A, Casalnuovo F, Vigorelli V, Spaltro G, Nigro P, Petrucci V, Gertsch J, Chicca A, Pompilio G. The endocannabinoid system is a novel therapeutic target for muscular dystrophy cardiomyopathy. European Heart Journal ( 2017 ) 38 ( Supplement ), 660.