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Un possibile bersaglio terapeutico per l’aritmia refrattaria

Il miRNA-31 interviene nel rimodellamento elettrico all’origine della resistenza al trattamento

6 Giugno Giu 2016 0000 6 months ago
  • Gualtiero Colombo, Elena Tremoli
Colombo Single

La fibrillazione atriale determina il rimodellamento elettrico degli atri, che a sua volta promuove il mantenimento della fibrillazione atriale (FA), la resistenza al trattamento e la tendenza alle recidive. Fino a oggi, le strategie farmacologiche hanno preso di mira i canali ionici, con scarsa efficacia, nessun beneficio per i pazienti, e problemi di sicurezza legati alla loro propensione a indurre aritmie ventricolari pericolose per la vita. D'altra parte, se l'ablazione sia davvero efficace nel lungo periodo per ripristinare il ritmo sinusale e/o migliorare la sopravvivenza e ridurre il rischio di ictus, rimane ancora da dimostrare.

L’ossido nitrico (NO), – che regola le proprietà elettriche atriali ed esercita un’azione antifibrotica e antitrombotica, – è prodotto dall’enzima NO-sintasi (NOS). Un’isoforma "neuronale" della NOS (nNOS) è espressa, tra l’altro, nel reticolo sarcoplasmatico e nella membrana del sarcolemma di cardiomiociti (come parte del complesso glicoproteico distrofina-associato), dove il NO derivato dalla nNOS regola la conduttanza ionica del sarcolemma e previene la morte per aritmia nei topi dopo infarto miocardico. La localizzazione subcellulare del segnale rappresentato dalla nNOS può essere una funzione importante di tale complesso glicoproteico distrofina-associato.

Algoritmo FA Mi RNA 31

Schema riassuntivo delle conclusioni dello studio. (1)

Un recente studio del "John Radcliffe" Hospital di Oxford ha dimostrato che, nella fibrillazione atriale animale e umana, la nNOS viene ridotta dall'up-regolazione del microRNA-31 (miR-31) atrio-specifico, che ne altera la localizzazione subcellulare, reprimendo la trasduzione della distrofina. Abbreviando la durata del potenziale d’azione e sopprimendo l’adattamento ritmo-dipendente del potenziale stesso, la up-regolazione del miRNA-31 e la riduzione del segnale nNOS contribuiscono al rimodellamento elettrico del miocardio atriale e al significativo aumento della FA nei topi in vivo.

Stando a queste conclusioni, poiché l’up-regolazione di miRNA-31 è atrio-specifica e i suoi effetti sulle proprietà elettriche atriali sono rapidamente reversibili, interventi mirati a questo pathway possono rappresentare un'opzione terapeutica efficace e più sicura per i pazienti con fibrillazione atriale.

L’interessante lavoro dei colleghi del John Radcliffe Hospital di Oxford, – commenta il Dr. Gualtiero Colombo, Responsabile dell’Unità di ricerca di Immunologia e Genomica Funzionale del Monzino, – si colloca in un filone di ricerca molto promettente, teso a individuare nei meccanismi epigenetici di controllo dell’espressione genica nuovi possibili target terapeutici per diverse patologie cardiovascolari. In particolare, tra questi regolatori epigenetici, i microRNA circolanti sono marcatori utili potenziali anche per la diagnosi non invasiva e la stratificazione del rischio di malattia cardiovascolare”.

Al Centro Cardiologico Monzino, stiamo per esempio lavorando a progetti innovativi che ci consentano di riclassificare i pazienti in base a specifiche ‘firme’ molecolari (geniche ed epigenetiche) e di sviluppare punteggi di rischio e prognosi basati su pattern di espressione genica a partire da materiale isolato dal sangue intero dei pazienti.

Dr. Gualtiero Colombo

Riferimenti

  1. Reilly SN et al. Up-regulation of miR-31 in human atrial fibrillation begets the arrhythmia by depleting dystrophin and neuronal nitric oxide synthase. Sci Transl Med. 2016 May 25;8(340):340ra74. Vai all'abstract